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2020年10月12日，同济大学附属第一妇婴保健院转化中心高绍荣课题组与同济大学江赐忠课题组合作在《
CellStemCell
》杂志在线发表了题为“
Dux-MediatedCorrectionsofAberrantH3K9acduring2-CellGenomeActivationOptimizeEfficiencyofSomaticCellNuclearTransfer
”的研究成果。
该研究基于对正常胚胎、核移植胚胎，以及组蛋白去乙酰化酶抑制剂（TSA）处理后的核移植胚胎的组蛋白乙酰化修饰的分析，发现
H3K9ac
修饰异常是导致核移植胚胎发育阻滞的重要原因，并鉴定出一系列H3K9ac标记的重编程异常区域（aberrantlyacetylatedregion,AAR）。随后，研究人员通过转录因子富集分析鉴定出潜在的挽救靶点——Dux，并通过干预Dux水平，成功实现核移植胚胎发育的精确挽救。
高绍荣课题组早在2007年就发现核移植胚胎与受精胚胎相比存在H3K9ac修饰缺陷，而去乙酰化酶抑制剂处理可以较好修复该缺陷，但是H3K9ac的缺陷及修复如何影响胚胎发育的机制仍然不清楚。
研究人员通过对正常胚胎及核移植胚胎的组蛋白H3K9ac修饰图谱进行了研究，发现核移植胚胎中的组蛋白H3K9ac异常乙酰化是导致胚胎发育重要的基因表达失调及胚胎发育阻滞的重要原因。研究人员通过对H3K9ac异常区域的分析发现，Dux可能是改善胚胎发育的关键因子。研究人员对Dux在核移植胚胎中的作用进行了细致探究，发现全长Dux的表达可挽救重编程异常区域中的H3K9ac水平，针对性地驱动胚胎发育关键基因的表达，并显著提高核移植胚胎体内、外的发育效率。
此外，通过构建不同C端敲除的缺陷型Dux，研究人员发现DuxC末端域对于修复异常的乙酰化和促进重编程至关重要。较后，研究人员进一步梳理了Dux、Kdm4、TSA三种挽救方法的关联性，证明Dux和后两者挽救的基因表达具有一定程度的重叠，但相对TSA而言不受限于体细胞原来的表观遗传特性。利用Dux敲除颗粒细胞为供体的研究发现，Dux的敲除极大程度削弱了Kdm4和TSA对SCNT胚胎发育的促进作用。
综上所述，这项研究发现H3K9ac异常是体细胞核移植胚胎重编程的重要表观遗传障碍，进一步发现转录因子Dux可精确进行表观遗传调控从而提高SCNT胚胎发育率，该研究为提高哺乳动物克隆效率提供了新方法。
一妇婴直博生杨光、张林凤博士和刘文强研究员为本文的共同第一作者。同济大学江赐忠教授、一妇婴陈嘉瑜副教授及高绍荣教授为本文的共同通讯作者。该研究得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金委、上海市科委等项目的支持。
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