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（本科普来自复旦大学附属中山医院）
导读
肠道菌群在炎性肠病发病中的作用是近年来学术界关注和研究的热点领域。人体肠道内定居着数量庞大、种类繁多的细菌群落，这些细菌和宿主机体构成了复杂的共生关系，肠道菌群与人类健康密切相关，细菌的代谢产物可以与肠道免疫系统相互作用，促进免疫系统的发育成熟。肠道内细菌可产生外源性抗原，如此多的外源性抗原与肠道免疫系统维持着一种平衡而又微妙的共生关系。
肠道菌群的一个异常信号便有可能引起肠道黏膜的免疫应答。肠道黏膜识别病原体或异常信号后即启动免疫反应清除病原体，包括炎性因子的释放和炎症细胞的聚集。一旦这种免疫反应超过了机体的接受能力，便可能引发肠道免疫功能失调，从而引发局部或全身性炎症性疾病，这就是肠道菌群引发炎性肠病的可能原因之一。
一、肠道菌群失调与炎性肠病
肠道细菌主要分为优势菌群(如类杆菌属、双歧杆菌属、乳酸杆菌等)、条件致病菌(如肠杆菌、肠球菌等)及病原菌，三者共同协调维护肠道稳态。双歧杆菌作为人体肠道不可或缺的益生菌，在人体肠道中发挥着营养、抗菌、调节免疫及抗癌等生理功能。正常情况下，双歧杆菌与其他菌群处于相对平衡状态，一旦平衡被打破，双歧杆菌数量明显减少而致病菌大量繁殖，从而诱发肠道疾病的发生。
病原菌是诱发炎性肠病的关键因素之一，外界病原菌主要通过饮食进入人体肠道，破坏肠道稳态，促进炎症发生。此外肠道定植的共生菌群中存在一小部分机会致病菌，在人体免疫功能下降或肠道稳态破坏时对炎症有一定的促进作用。目前认为，艰难梭状芽孢杆菌、肠致病性大肠埃希菌肠出血性大肠埃希菌、柠檬酸杆菌等都是炎性肠病的致病菌，感染肠道后能够破坏肠上皮屏障，活跃肠道免疫反应释放炎性因子，促进炎性肠病的发生、发展。
二、炎性肠病发生、发展过程中的肠道菌群失调
肠道菌群失调始终伴随着炎性肠病的发生、发展过程。在正常人体肠道中，厚壁菌门(包括梭菌纲、芽孢杆菌纲等)和拟杆菌门是共生菌群的主要成员，变形菌门(包括肠杆菌科等)和放线菌门也占有较大比例。目前的研究发现，炎性肠病患者肠道菌群多样性减低，变形菌门增加而厚壁菌门减少，双歧杆菌较正常人明显降低，且活动期患者较缓解期患者减少更明显。双歧杆菌可通过增强黏膜屏障功能，调节肠道免疫及肠道菌群等方面有效地减弱IBD患者肠道的炎症反应，促进肠道功能的恢复。除肠道细菌种类改变外，炎性肠病患者肠道真菌组成也存在异常改变，包括维克氏酵母菌属、曲霉属、念珠菌属增加，而外瓶霉属、链格孢属、翘孢霉属、青霉属等减少。此外，还存在肠道噬菌体数量增加现象。这些肠道菌群改变与炎性肠病的发生、发展可能存在一定相关性。
三、肠道菌群与肠黏膜屏障
正常情况下 肠道具有一定的屏障功能，能够抵挡病原菌的定植和入侵，并与共生菌保持一定距离。肠道屏障主要包括物理屏障肠上皮和化学屏障黏液层以及抗菌肽等物质。同时，肠道共生菌群本身也可发挥屏障功能，其通过竞争作用包括对营养物质和生存空间的争夺、分泌抑制性代谢物，甚至直接杀灭作用，从而抑制病原菌的定植。正常情况下肠道菌群可通过调节肠上皮、黏液层和抗菌肽等物质，增强肠道的屏障功能，从而防止有害物质的侵袭。
肠上皮细胞是肠黏膜屏障较重要的成分，肠上皮细胞膜表面结合的糖蛋白和糖脂，是人体和肠道微生物之间相互作用的重要枢纽。当控制肠上皮细胞平衡、更新和修复的分子通路发生紊乱时，黏膜屏障的完整性被破坏，肠道黏膜屏障功能下降。
肠道菌群中某些细菌如双歧杆菌可通过多方面调节肠上皮细胞，增强肠道黏膜屏障功能。双歧杆菌可有效抑制由革兰氏阴性菌产生的脂多糖诱导的肠上皮细胞自噬，从而防止肠道屏障功能减弱，进而促进和维持肠内稳态。此外，双歧杆菌可与致病菌竞争上皮细胞的位点，刺激上皮细胞分泌黏液素并在黏膜和微生物之间形成保护层，从而抑制有害菌群对黏膜的损害，保持黏膜屏障完整性。另有研究发现，分节丝状菌等可诱导由岩藻糖转移酶基因控制的上皮α1，2-岩藻糖的表达，促进肠道共生菌群的定植，并对多种病原菌有抑制作用，从而保护肠道免受病原菌的侵袭。
正常情况下肠上皮杯状细胞分泌的黏液能够较好地隔离细菌与肠上皮，而在炎性肠病的动物模型中黏液层受损，导致细菌渗入黏液层从而引起肠上皮受损。肠道菌群的发酵产物SCFA能够直接作用于杯状细胞上调黏蛋白2(mucin 2)基因表达，SCFA也可能通过中间产物前列腺素诱导黏蛋白2的分泌。黏蛋白2是结直肠黏膜屏障的主要有效成分，除了非特异性屏障功能外，其多糖基通过与树突状细胞上的一种复杂受体结合，从而干扰DC炎性因子的表达，增强免疫耐受性，提高肠道稳定性。有研究显示丁酸盐可通过促进调节性T细胞(T regular cell，Treg)分化而减少Thl7细胞产生，从而减低肠道炎症反应。
四、肠道菌群与肠道免疫系统
肠道菌群的存在对肠道免疫系统的发育和活跃具有重要作用。目前认为肠道黏膜自身免疫机制出现异常是造成炎性肠病发病的主要原因之一，固有免疫应答和适应性免疫应答均扮演着重要的角色。当炎性肠病患者的肠道上皮屏障遭到破坏，黏膜通透性增加，肠组织长期暴露于大量抗原中，导致肠道免疫系统过度反应和错误识别，引起巨噬细胞和淋巴细胞的活跃，释放一系列细胞因子和炎症介质，活跃机体的免疫应答，炎症反应逐级放大，较终导致组织损伤，从而出现炎性肠病的病理改变和临床表现。
树突状网状细胞被认为是重要的免疫调节细胞，可能在炎性肠病的发病机制中起重要作用，因为其可引发T细胞对细菌的应答，并诱导肠黏膜T细胞释放促炎性细胞因子。研究显示，炎性肠病小鼠模型中结肠黏膜固有层单核细胞明显增加，树突状网状细胞和淋巴细胞的相互作用和局部黏膜产生可溶性免疫调节因子引发和扩大黏膜的炎症反应。肠道中的单核细胞和巨噬细胞活跃时可分泌大量促炎因子如IL-1、IL-2、IL-6、IL-12、IL-17、IL-18、IL-23、 IL-27、肿瘤坏死因子(TNF)-α、TNF-β、干扰素(IFN)参与细胞免疫反应。
T淋巴细胞在肠道炎症反应过程中也起着重要的作用。Thl分泌的细胞因子IL-2和 TNF-g介导细胞免疫具有促炎作用，而Th2分泌IL-10、IL-4、IL-13等介导体液免疫主要起抑炎作用。Thl／Th2平衡的破坏被认为是炎性肠病发病机制之一。克罗恩病被认为是一种Thl介导的免疫反应性疾病，而溃疡性结肠炎被认为是一种Th2介导的免疫反应性疾病，肠道微生物菌群在此过程中发挥着重要作用。
双歧杆菌能够显著改善克罗恩病患者中树突状网状细胞的抗原摄取和处理能力，从而调节肠道免疫功能。有研究表明，口服双歧杆菌亚种可增加调节性T细胞的数量，从而减少炎性肠病患者肠道中的炎症，并降低血清中炎性标志物水平。动物实验发现，无菌小鼠肠道的Thl和Thl7数量减少，此时肠道细胞免疫反应更多地受Th2的控制，而这种不平衡能通过常见肠道菌群的定植改善，表明肠道菌群定植能够影响肠道T淋巴细胞免疫反应失衡。如脆弱拟杆菌的定植能够纠正无菌小鼠全身T淋巴细胞缺陷和Thl／Th2的不平衡，并指导淋巴细胞的器官发生。
Thl7可分泌IL-17A、IL-17F和IL-22，并刺激肠上皮细胞抗菌蛋白的产生和细胞间紧密连接的形成。因此，Thl7在防止有害菌入侵定植方面有重要作用。Thl7也可通过表达促炎细胞因子如IFN-g和粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子加重免疫应答反应和炎症程度。有研究发现细菌黏附于肠上皮细胞后可以诱导Thl7分化，从而增强肠道对病原菌的抵抗力，说明细菌对肠上皮细胞的黏附作用是诱导Thl7的一个重要条件。
肠道Treg在维持肠道免疫耐受性方面发挥着重要作用，肠道菌群在肠道Treg成熟过程中起着重要作用。有研究表明，双歧杆菌菌群、嗜酸性乳杆菌可以调节肠道Treg分化，从而缓解肠道炎症，维持健康的肠道菌群，并保护肠黏膜屏障功能。同样，巨噬细胞在肠道免疫系统中发挥重要作用，肠道菌群以及菌群的代谢物对巨噬细胞产生起着重要的调节作用。例如丁酸和烟酸能够使结肠巨噬细胞和树突状网状细胞获得抗炎表型，并诱导Treg和合成IL-10的T淋巴细胞分化，从而抑制炎症。同时，丁酸也可通过抑制组蛋白脱乙酰酶活性、调节肠道固有层巨噬细胞的功能而发挥抗炎作用。综上所述，肠道菌群可通过调节机体的天然免疫和获得性免疫系统，抑制异常的免疫应答，从而降低炎症反应对炎性肠病患者肠道黏膜的损伤。
转载自公众号：复旦大学附属中山医院临床营养
原作者：吴国豪
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