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（本案例来自上海交通大学附属新华医院）
背景介绍
胆囊癌是指发生于胆囊（包括胆囊底部、体部、颈部及胆囊管）的恶性肿瘤，是胆道系统较常见的恶性肿瘤，发病率居消化道恶性肿瘤第六位。胆囊癌的显著特征是恶性程度高，发病隐匿，早期诊断乏善可陈，大多数患者发现即为晚期，仅27%左右的患者能治疗性手术。手术治疗后5年总体生存率为39.6%，而晚期未手术患者仅为5.4%。
以往晚期胆囊癌患者缺乏治疗手术机会、放化疗效果不佳，生存时间极短。那么面对胆囊癌晚期患者，或者胆囊癌术后复发患者，是否还有救治的希望？
新华医院普外科长期专注胆囊癌的临床及基础研究，现在用一成功转化进行治疗性切除的案例给了这部分患者积极的答案。
病例回顾
红女士今年66岁， 有多年胆囊结石、胆囊炎病史。4年前因“胆囊结石”于外院就诊，行腹腔镜胆囊切除术，术后T1b期胆囊腺癌,淋巴结转移及远处转移情况无法评估。术后未行进一步治疗性手术及辅助治疗。2年前至新华医院门诊就诊，腹部增强CT提示：肝十二指肠韧带肿大淋巴结，转移不排除。PET-CT 示：门静脉旁FDG高代谢淋巴结，转移首先考虑，未见明显远处转移。血常规、肝功能及凝血功能无明显异常；癌胚抗原（CEA）16.54（参考值：0~5.2μg/L），CA72-4：17.80kU/L （参考值：0~6.9 kU/L），其余肿瘤标记物水平均在正常范围内。综上，初步诊断为胆囊癌术后区域淋巴结转移。
PET/CT提示淋巴结转移并侵犯门静脉
红女士目前的情况是临床上所谓的“意外胆囊癌”，即初诊为胆囊良性疾病施行胆囊切除术，而较终病理学诊断为胆囊癌。龚伟教授带领新华医院肝胆胰肿瘤多学科（MDT）诊治团队，对患者的影像资料经过了仔细且系统的分析后，总结认为患者目前肝十二指肠韧带淋巴结转移诊断明确，且该肿大淋巴结位于胰头上方，包绕门静脉主干，且侵犯肝总动脉外膜可能。幸运的是， PET-CT检查结果显示，肿瘤并没有转移到全身其他部位。结合患者增强CT提示肝十二指肠韧带肿大淋巴结融合成块，于胰头上方包绕门静脉主干，同时淋巴结侵及肝总动脉后壁。对于这种情况下的淋巴结转移，实施治疗性手术需行联合门静脉切除重建，甚至可能需联合胰十二指肠切除。但即便如此，也难以保证淋巴结清扫后的肝总动脉后壁切缘为阴性和生物学上对肿瘤的优等清除。该影像表现符合新华医院肝胆胰肿瘤中心在国内率先提出的胆囊癌可切除性评估标准（新华标准）中局部进展期胆囊癌（LAGBC）的诊断标准，属于不可切除病例。
新华医院龚伟教授提出的胆囊癌可切除性评估标准
对于无法手术的晚期胆囊癌，若按照传统化疗方案进行治疗，则患者的平均生存期仅为6个月左右，预后极差。而直接手术在创伤极大的情况下又无法保证肿瘤学获益，围手术期并发症发生率高，术后又极易复发转移。新华医院普外科以往已经成功实施多例局部进展期胆囊癌的转化治疗，认为红女士获得可能优等生存获益的手段就是进行先新辅助化疗再手术的转化治疗模式，龚伟教授及吴向嵩教授所在团队与红女士及家属耐心解释治疗方案，倾听她和家属的诉求。红女士和她的家属治疗意愿非常强烈，故本中心MDT团队考虑以R0切除为目标尝试转化治疗。
红女士非常顺利的度过4个周期的化疗后，龚伟教授率领本中心MDT团队再次综合评估并讨论。如所期望的一样，患者原来异常升高的肿瘤标记物明显下降，腹部增强CT显示淋巴结显著缩小，局部与门静脉主干左侧壁关系密切，根据 RECIST 评估标准达部分缓解（PR）。较让人欣喜的是淋巴结与肝总动脉之间出现了一定脂肪间隙（图 C、D），具备治疗性手术机会，这说明红女士转化治疗的前列步成功了。
于是，龚伟教授与吴向嵩教授在完善术前准备后，给患者进行了肿瘤的治疗性切除，术中克服前列手术和新辅助后形成的瘢痕和粘连，顺利切除胆囊床周围的肝组织以及胆总管，并彻底清扫了包括转移淋巴结在内的区域淋巴结，达到了肿瘤的治疗性切除。出院之前，红女士还得到了意外惊喜：她一共清扫了13个淋巴结，远高于国际指南要求的6颗淋巴结的清扫数量，清扫下来的淋巴结表现为肿瘤治疗后的改变，而找不到癌细胞，这个说明红女士的肿瘤对我们应用的化疗方案非常敏感，达到了病理学完全缓解（pCR），这应该是目前医疗条件下，局部晚期胆囊癌患者能达到的较好的治疗效果。红女士术后恢复顺利，无并发症发生。至本稿发出，红女士至今无复发转移征象。
总结
本例患者较初因“胆囊结石胆囊炎”就诊，行腹腔镜胆囊切除术，术中未见异常表现，亦未行快速冰冻病理检查，术后由石蜡病理才得知为胆囊癌，即所谓的“意外胆囊癌”。这也从侧面反映了胆囊癌早期诊断困难的事实，但是意外胆囊癌如何进行有效治疗也一直是学者关注的重点。
根据第8版胆囊癌AJCC分期，该患者首先手术后的病理结果应定义为T1b期胆囊癌。针对T1b期胆囊癌，单纯胆囊切除术是否足够获益尚有争论，不过美国NCCN指南 对该类患者行治疗性手术，我国胆囊癌诊断和治疗指南（2019版）则明确指出 行联合距胆囊床2cm以上的肝组织楔形切除。本中心团队曾回顾性分析45例术中及术后诊断的胆囊癌，发现T1b期胆囊癌仅行胆囊切除术的复发转移风险较高。
对于胆囊癌术后区域淋巴结复发的诊治，现有指南未做出明确治疗方案 。尽管如此，精细准确评估可切除性是此类患者获益的关键。该患者区域淋巴结复发后侵犯门静脉主干及肝总动脉后壁，而无明显肝脏或其余脏器转移，应视为局部进展期胆囊癌，而非传统意义上因肿瘤远处转移的晚期胆囊癌。此类患者虽因肿瘤侵犯而丧失治疗性R0切除的手术机会，但理论上来说，经过有效的术前综合治疗后，这部分肿瘤是有希望得到治疗性手术切除，这也是这部分患者长期生存的现有希望，因此他们也是转化治疗的适宜目标人群。
新华医院肝胆胰肿瘤中心结合肿瘤胆管、血管或淋巴结阳性等因素，进一步细化了无远处转移的胆囊癌患者可切除标准，并对一部分初诊评估为不可切除的局部进展期胆囊癌患者进行了转化治疗，这部分患者中，疾病控制率达77%，较终约30%的患者获得治疗性切除，为这部分患者带来了可能长期生存的机会。国外有类似文献报道接受治疗性手术的患者中位生存期达到51个月，而未接受手术的局部进展期胆囊癌患者中位生存期仅11个月（P=0.003）。
转化治疗的理念较早由法国知名肝胆外科专家H.Bismuth在1996年提出，通过系统治疗手段，将原本不可切除的肿瘤转化为可以施行治疗性手术切除。随着生物医药技术的发展，转化治疗在结肠癌、胰腺癌、胃癌等消化道常见肿瘤中得到了不断完善，而胆囊癌的转化治疗仍然尚处于探索阶段。新华医院肝胆胰肿瘤中心龚伟教授及其带领的团队在胆囊癌精细准确治疗领域耕耘已久，已形成一整套针对晚期胆囊癌化疗联合靶向、免疫治疗在内的个体化多手段综合治疗模式，结合本中心在胆道肿瘤精细准确外科手术积累的多年经验，提高了包括胆囊癌在内的胆道恶性肿瘤的手术切除率及治疗效果，相关经验多次在国内外学术会议上与国内外学者进行交流并引起极大关注。本中心已成功实施了多例局部进展期胆囊癌的转化治疗并已总结经验成文发表，同时也开展了多项针对胆道肿瘤的靶向和免疫治疗的临床研究。
该例患者的治疗经验表明，转化治疗在局部进展期胆囊癌中具有可行性，为一部分患者挽回了本来已丧失的治疗性手术机会，为他们带来了生命延长的希望。通过有效评估局部进展期胆囊癌的患者，进行精细准确分类；个体化选择肿瘤治疗方案，控制副反应的前提下，尽可能提高肿瘤疗效，缩小肿瘤；精细准确的的胆道外科技术有效且安全的切除肿瘤，达到治疗性切除的目的，这些是晚期胆囊癌转化治疗成功的关键。
转载自公众号：上海交通大学附属新华医院普外科
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