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痉挛性截瘫
每逢寒暑假时，上海交通大学医学院附属第六人民医院都有许多足部畸形的儿童、青少年前来医院的国家骨科医学中心的足踝外科组就诊，希望能通过矫形手术，改善走路姿势，提高生活质量。部分患者，除双足的高弓畸形，还伴有膝跳反射亢进、跟腱挛缩、走路和下蹲困难、夹着双腿走路（类似剪刀样的步态），严重者则需要助行器或轮椅出行。这些患者多因患有一种神经系统遗传性运动障碍疾病：遗传性痉挛性截瘫（Hereditary Spastic Paraplegia, HSP)。
HSP是一组具有高度临床和遗传异质性的单基因遗传性神经系统退行性疾病，按临床可分为单纯型和复杂型两类，按基因分型有90余种，有常染色体显性、常染色体隐性、X连锁等多种遗传方式，患病率为0.1/10万~9.6/10万，起病多比较隐匿，以进行性加重的双下肢痉挛僵硬、步态异常为核心临床特点，大部分到病程中后期均需借助于助行器，约13%的患者较终可能完全丧失行动能力而常年卧床，总体致残性极高。
随着基因检测技术的不断发展，诸多新致病基因被克隆，越来越多的患者得到明确分型诊断，对预测疾病预后、进展速度、指导优生优育具有重要意义。同时，仍有40%HSP患者尚未得到明确的分子诊断。因此，规范基因检测技术的应用，制定效果很好、性价比高、符合我国患者民情的检测筛查策略极为重要。
近日，上海交通大学医学院附属第六医院神经内科曹立主任医师团队，基于目前已知洲际很大的HSP队列，采用全外显子测序（WES）联合多重连接探针扩增（MLPA）技术进行遗传学分析，刻绘HSP患者的临床-遗传学谱系，探索特定基因型与表型相关性，为这一大类疾病的精细准确诊断、个体化治疗、预后提供了重要理论参考。该研究于2024年1月31日，发表在神经科运动障碍TOP期刊：Movement Disorders（JCR/中科院：1/1区，IF：8.6）上。
研究共纳入270例临床诊断为HSP的患者首先进行WES检测，WES致病性突变的检测阳性率为48.9%；对WES检测结果阴性的患者，依据遗传方式，提出和优化MLPA序贯筛查策略，检测基因大片段缺失或重复突变，使总分子诊断准确率从48.9%再提高至60.0%。研究发现，大片段缺失或重复突变所致疾病中SPG4是较常见亚型（73.3%）>SPG3A（16.7%）>SPG6=SPG7=SPG11（3.3%）。不同亚型的发病年龄、性别比例、表型及影像学特点存在一定差异。
研究发现，复杂型HSP群体中，三大常见合并症状分别为智力障碍、构音障碍和小脑性共济失调。对于30岁前发病的散发或常染色体隐性遗传患者，伴智力残疾、薄胼胝体，高度提示SPG11型。此外，在某些基因型中男性患者尤为多见，比如SPG4、SPG7、SPG10、SPG2、SPG76和SPG30，提示可能存在性别依赖性表现度和外显率差异。
为明确基因型与表型相关性，研究团队进一步将大片段突变与点突变两个患者亚群进行分析比较。据既往报道，SPG3A是早发型常染色体显性遗传HSP（<10岁起病）中较常见的亚型；然而，该研究发现，基因大片段突变所导致的SPG3A患者，具有发病年龄显著延后的特点（平均发病年龄晚至33.60±11.28岁）。而此前， 已报道的基因大片段突变所导致的SPG3A病例仅为个案，该研究进一步拓宽了SPG3A患者的表型和遗传图谱。
此外，研究者通过对基因大片段突变所致的SPG4和SPG3A家系研究，发现存在遗传早现（anticipation）现象，Kaplan-Meier曲线分析显示同一家系子代较亲代发病年龄更早，而同代之间起病年龄和表型严重程度无显著差异。
上述发现提示，WES（阳性率48.9%）联合MLPA技术（阳性率11.1%）检测出60.0%的HSP患者存在致病性突变。大片段缺失和重复突变在所有HSP中占相当高的比例。研究强调MLPA检测应作为常规WES的有效补充手段。这一大型队列研究使我们能够更为全面了解HSP的临床和遗传学特点。
曹立主任医师团队长期致力于神经遗传和疑难罕见疾病的临床和转化研究工作。本研究是该团队HSP课题组的系列研究之一。曹立主任和田沃土医师为该论文的共同通讯作者，博士生曹煜雯和硕士生郑浩然为该论文的共同前列作者。
上海交通大学医学院附属第六人民医院的足部畸形之痉挛性截瘫多学科协作组，由神经内科曹立主任医师、田沃土医师牵头，联合国家骨科医学中心足踝组施忠民主任、神经外科丁宛海主任、以及康复医学、神经电生理、运动医学等优势学科，共同制定并开展了集分子遗传学诊断、脊神经调控（SCS）、鞘内注射巴氯酚泵（ITB）、足踝手术矫正、术前和术后步态、影像、电生理评估、术前和术后康复治疗为一体的多学科协作和序贯诊治体系，合作完成了超过50例痉挛性截瘫的跟腱挛缩松解、骨形矫形等足部畸形矫正术，30多例SCS及ITB治疗，给广大病友带来新的希望。
专家介绍
曹立，上海交通大学医学院附属第六人民医院神经内科主任医师、博士生导师；上海市神经系统罕见疾病生物样本库和精细准确诊断专业技术服务平台（筹）负责人；中华医学会神经病学分会神经遗传学组委员；中国医师协会神经内科医师分会神经遗传学组委员；中国罕见病联盟神经系统罕见病专业委员会委员；中国神经科学学会神经退行性疾病分会委员；上海市医学会神经内科专科分会神经免疫遗传生化学组副组长；上海市医师协会神经内科医师分会委员；上海市医师协会罕见病专业委员会秘书；曾获第三届“中国杰出神经内科青年医师”、上海市优良学术/技术带头人、上海市卫生健康领军人才、上海市高峰高原学科“双百人计划”等。致力于运动障碍、脑白质病、神经遗传疾病的临床和转化研究工作。先后主持国家自然科学基金6项，已发表包括Adv Sci（weinh）、Brain、Neurology、Mov Disord.等在内的国内外论文150余篇。
门诊时间
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