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（本文来自 复旦大学附属中山医院）
铁死亡在肌肉消耗性疾病中的研究进展
上海中山医院日前通过其公众号渠道与大众分享了关于铁死亡在肌肉消耗性疾病中的研究结果。铁死亡（Ferroptosis ）是一种新型的细胞死亡方式，它的特点是细胞死亡过程中伴随着大量的铁离子的累积，同时还会出现脂质过氧化。中山大学的相关课题研究发现了铁死亡在两个人类顽疾——癌症和糖尿病中的应用，可以说是非常有价值的发现。其研究表明，可通过促进铁死亡来治疗部分肿瘤，还可通过抑制胰岛细胞的铁死亡来缓解糖尿病。
铁死亡是一种铁依赖性调节性细胞死亡形式，由过度的脂质过氧化引起。这种细胞死亡方式不同于传统的细胞凋亡、自噬与坏死，具有特殊的细胞生物学特点。肌肉消耗性疾病临床较为常见，近年来备受关注。肌肉消耗性疾病分为急性与慢性肌肉消耗性疾病。急性肌肉消耗性疾病包括烧伤，败血症等；慢性肌肉消耗性疾病包括肿瘤、代谢性疾病、慢性呼吸循环系统疾病、衰老与退行性神经肌肉性疾病等。较近研究发现铁死亡参与了肌肉消耗性疾病的发生。本文概述铁死亡的发现与机制以及铁死亡与不同肌肉消耗性疾病之间的关系，为临床肌肉消耗性疾病的治疗提供新的思路与方向。
一、铁死亡与急性肌肉消耗性疾病
急性肌肉消耗性疾病的患者体内的氧化应激、全身炎症反应的加剧，机体处于持续的高代谢和高分解代谢状态导致骨骼肌消耗加剧并增加死亡风险。铁死亡与急性肌肉消耗性疾病的关联密切。铁死亡参与细菌感染诱导的宿主细胞与组织损伤。Dar等报道了铜绿假单胞菌可以表达脂氧合酶，将机体细胞的花生四烯酸-磷脂酰乙醇胺氧化为 15-OOH-花生四烯酸-磷脂酰乙醇胺，引发人支气管上皮细胞铁死亡。Amaral等报道了结核分枝杆菌诱导的巨噬细胞死亡与谷胱甘肽(glutathione,GSH)和抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶-4（Glutathione peroxidase-4, GPX4）水平降低以及游离铁增加、线粒体超氧化物形成和脂质过氧化有关。Wang等研究显示，降低脓毒症诱导的 HO-1 过表达与铁浓度并通过增强 GPX4 减少铁死亡的原理可能是右美托咪定减轻脓毒症诱导的心肌细胞损伤的主要机制。
Li等通过构建小鼠败血症模型发现铁蛋白吞噬介导的铁死亡是导致败血症引起的心脏损伤的关键机制之一。免疫细胞的铁死亡也通过影响机体的免疫反应加重急性感染性疾病的发展。
研究报道了GPX4 缺陷的T 细胞迅速积累膜脂质过氧化物会诱导铁死亡并防止对感染产生免疫力，在B1和边缘区(marginal zone, MZ) B细胞也发现了敲除GPX4基因会通过诱导脂质过氧化引发铁死亡。铁死亡参与细菌感染诱导的宿主细胞与组织损伤的过程，通过影响免疫细胞功能影响机体免疫调节系统。对细胞铁死亡通路进行调节可发挥铁死亡在细菌感染和多微生物败血症中的保护作用，为急性肌肉消耗性疾病的治疗提供一种新的思路。
二、铁死亡与慢性肌肉消耗性疾病
肿瘤、代谢、呼吸循环相关疾病会导致慢性肌肉消耗。目前研究证明铁死亡与慢性肌肉消耗性疾病关系密切。
2.1.铁死亡与肿瘤
肿瘤患者处于应激状态，机体存在高强度的炎性反应与营养代谢障碍，蛋白质分解代谢增加与合成减少会引起骨骼肌消耗。消化系统恶性肿瘤的患者相较于非消化系统肿瘤的患者更易出现骨骼肌消耗。目前有研究报道了干预细胞铁死亡可以影响肿瘤的发展进程。
2.1.1.铁死亡与消化系统肿瘤
铁死亡参与消化系统肿瘤的生物学进程。胃恶性肿瘤中，Zhang等报道了癌症相关成纤维细胞分泌外泌体微小RNA(microRNA, miR)-522 通过靶向花生四烯酸脂氧合-15和阻断活性氧(reactive oxygen species, ROS)与脂质过氧化物的积累来抑制癌细胞中的铁死亡。
Wang等报道了硬脂酰辅酶A去饱和酶1(stearoyl-CoA desaturase 1, SCD1)在胃癌细胞中高表达，可通过抑制胃癌细胞铁死亡促进肿瘤发展。Hao等报道了爱拉斯汀(erastin) 诱导的胃癌细胞死亡涉及铁死亡，半胱氨酸双加氧酶1通过阻碍GSH的合成以及活性氧(reactive oxygen species, ROS)下降，介导胃癌细胞内脂质过氧化物增加而引起铁死亡。一些药物可通过促进胃癌细胞铁死亡通路发挥抗肿瘤作用。
Zhao等报道了阿帕替尼可以通过固醇调节元件结合蛋白(sterol regulatory element-binding protein, SREBP)-1a介导的 GPX4诱导脂质过氧化，促进胃癌细胞铁死亡，并发现多重耐药性胃癌细胞容易受到阿帕替尼诱导的 GPX4所抑制。Guan等报道了丹参酮IIA通过p53介导的溶质载体家族7成员11(recombinant solute carrier family 7, member 11 ,Slc7a11)下调诱导胃癌细胞的铁死亡，降低细胞内GSH水平和半胱氨酸水平以及增加细胞内ROS水平。研究显示病理类型不同的胃癌细胞对铁死亡的敏感性不一致。
Lee等的研究报道了多不饱和脂肪酸生物合成途径决定胃癌铁死亡敏感性，间充质型较于肠型胃癌细胞对铁死亡更敏感。结直肠恶性肿瘤中也发现了铁死亡现象。Zhang等报道了苯吡喃衍生物2-亚氨基-6-甲氧基-2H-色烯-3-碳硫酰胺(2-imino-6-methoxy-2H-chromene-3-carbothioamide, IMCA)通过抑制结直肠癌细胞Slc7a11表达减少GSH与胱氨酸的含量与增加胞内氧化反应，促进癌细胞死亡。
Malfa 等报道了Bbetula etnensis Raf提取物可诱导血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1,HO-1）过表达介导铁死亡到引起人结肠癌细胞死亡。β-榄香烯和西妥昔单抗、菠萝蛋白酶处理鼠类肉瘤病毒癌基因（kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS)突变型的结肠癌细胞，也被发现可诱导细胞铁死亡的发生。
Shen等报道了脂蟾毒配基通过触发GPX4失活介导的铁死亡和ROS产生抑制小鼠模型中结直肠癌细胞生长和肿瘤发生。Guo等报道了和厚朴酚可以通过降低 GPX4 的活性来诱导结肠癌细胞中的铁死亡。
Ye等报道了细胞珠蛋白通过调节结肠癌细胞p53-Yes相关蛋白(Yes‐associated protein 1,YAP1)轴促进对铁死亡的敏感性，具有肿瘤抑制作用。这些研究证明铁死亡可能是结直肠癌未来治疗的方向之一。
铁死亡也参与肝癌的生物学进程，同时多种药物已被证实可通过促进肿瘤细胞铁死亡而发挥抗肿瘤作用。Yang等报道了核糖核苷酸还原酶调节亚基 M2(ribonucleotide reductase regulatory subunit M2, RRM2)通过谷胱甘肽合成酶刺激 GSH 合成，在肝癌细胞中发挥抗铁死亡作用。
Liu等报道了隐丹参酮可能通过抑制Slc7a11和GPX4的表达增加ROS的积累，诱导人肝癌细胞发生铁死亡。Emma等报道了索拉非尼可诱导肝癌细胞发生铁死亡以达到治疗肿瘤的作用。
Bai等报道了氟哌啶醇可增加肝癌细胞系对erastin和索拉菲尼诱导铁死亡的敏感性，通过增加细胞内亚铁含量和脂质ROS的产生，增加GSH的消耗，减少GPX4的产生。在其他的消化系统肿瘤中，如胰腺癌，食管癌中也发现铁死亡的存在，主要是通过干预系统Xc-(system Xc-)、GPX4的活性，影响GSH的合成及ROS的代谢以促进或抑制肿瘤的铁死亡进程。
2.1.2.铁死亡与非消化系统肿瘤疾病
铁死亡与非消化系统肿瘤疾病的进程相关。乳腺恶性肿瘤中，Yang等报道了铁死亡剂RAS选择性致死化合物 (ras-selective-lethal compound 3, RSL3)和柳氮磺吡啶使乳腺癌细胞中GPX4的过氧化物酶活性失活。Li等报道了 HO-1 可促进了姜黄素诱导的乳腺癌细胞铁死亡。
Yu等报道了柳氮磺吡啶通过抑制 GPX4的表达、上调转铁蛋白受体(transferrin receptor,TfR)和二价金属转运体-1的表达诱导细胞铁死亡，这种现象常发生在雌激素受体低的细胞。
Song等报道了抑制GPX4通过促进铁死亡可以增强吉非替尼对三阴性乳腺癌的抗癌作用。神经系统与头颈部肿瘤也受到铁死亡的影响。土荆皮乙酸B通过上调TfR1的表达增加细胞内铁含量和下调System Xc-，产生大量脂质过氧化物破坏肿瘤细胞，可用于治疗胶质瘤。二氢青蒿素可通过减少GPX4的含量抑制头颈部鳞状细胞癌细胞系的生长，诱导肿瘤细胞铁死亡。
这些研究表明了通过调节铁死亡通路可调节肿瘤细胞的生长转移。一些药物已被证明可靶向引起肿瘤细胞的铁死亡，如阿霉素，雷帕霉素，抗坏血酸等。铁死亡作为一种新的细胞死亡形式，诱导肿瘤细胞铁死亡可作为治疗肿瘤性疾病的新策略。
2.2.铁死亡与糖尿病
糖尿病患者存在胰岛素代谢障碍，较高的晚期糖基化终末产物水平以及慢性炎症反应。骨骼肌细胞受到葡萄糖代谢影响，晚期糖基化终末产物也可以通过其受体介导的腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK)下调Akt 信号通路诱导肌肉萎缩和功能障碍。
多种因素导致糖尿病患者出现持续性肌肉消耗。糖尿病患者的胰腺细胞存在铁沉积与铁死亡，已被证明抑制胰岛细胞的铁死亡可减缓糖尿病的发展。Li等报道了槲皮素可能通过抑制胰腺铁沉积和胰腺β细胞铁死亡对2型糖尿病发挥有益作用。Zhou等发现隐绿原酸通过活跃System Xc-,增加GPX4来抑制大鼠糖尿病模型中胰腺细胞的铁死亡，发挥治疗糖尿病的作用。
Wei等报道了铁死亡与砷诱导的胰岛β细胞功能障碍有关，Fer-1可以通过抑制线粒体ROS-自噬-铁蛋白通路来抑制亚砷酸钠诱导的胰岛β细胞死亡和胰腺功能障碍。Li等发现糖尿病小鼠模型通过非诺贝特治疗可上调核因子相关因子2(nuclear factor erythroid2-related factor2,Nrf-2)抑制糖尿病相关的铁死亡，延缓疾病进展。
较近的研究报道了铁死亡参与糖尿病并发症的进程。Wang等报道了糖尿病通过以 AMPK依赖性方式产生还原型辅酶氧化酶Ⅱ(Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase II,NOX2)相关氧化应激，导致程序性细胞死亡的诱导，如凋亡、焦亡、铁死亡，加重心肌的缺血再灌注损伤。
Feng等报道了铁死亡也可以通过缺氧诱导因子-1α与HO-1途径加重了糖尿病模型中的糖尿病肾病，并损伤肾小管。随着医药技术的发展，干预机体细胞铁死亡进程可以减缓糖尿病患者中机体的损伤及骨骼肌的消耗。
2.3.铁死亡与慢性肾病
慢性肾病影响机体蛋白质稳态，蛋白质降解和合成之间的持续失衡导致肌肉蛋白损失。慢性肾病患者由于激素水平的改变、炎性因子增多、泛素蛋白酶体系统的活跃、电解质水平异常等因素，促进肌肉细胞的氧化应激和代谢紊乱，导致骨骼肌蛋白降解及肌细胞的死亡。
铁死亡参与慢性肾病的发展。慢性肾病中，由于铁转运蛋白丰度降低，铁蛋白上调和铁摄取增加，从而引发芬顿反应介导的氧化损伤。Zhang等报道了外源性或自发的肾脏铁沉积诱导慢性肾病中肾脏细胞铁死亡。Zhao等报道了肾小管细胞中促铁死亡基因酰基辅酶A合成酶长链4(Acly-CoA synthetase long chain family 4,ACSL4)的表达与肾功能下降的严重程度相关，铁死亡抑制剂XJB-5-131 对肾脏肾小管上皮细胞(tubular epithelial cells,TECs)具有高亲和力，具有减轻肾脏损伤、促进 TECs 增殖和修复、减少肾脏炎症和抑制脂质过氧化积累的潜力。
铁螯合剂被认为是治疗肾纤维化病变的一种方法。铁死亡抑制剂地拉罗司可通过抑制转化生长因子- β1 (transforming growth factor-β1,TGF-β1 )/母亲信号蛋白同源物3(small mothers against decapentaplegic homolog 3 ,Smad3)、炎症和氧化应激途径减轻慢性肾病大鼠的肾纤维化。
铁限制性饮食发挥通过抑制氧化应激和醛固酮受体信号在慢性肾病的动物模型起到肾保护作用。铁沉积和异位脂质沉积会促进慢性肾病中肾脏细胞铁死亡的发生，铁死亡是治疗慢性肾病的一种潜在策略。
2.4.铁死亡与呼吸循环系统相关疾病
呼吸循环疾病影响机体激素水平，促进炎性反应，影响骨骼肌细胞的正常代谢通路。疾病也影响患者营养摄入水平及运动活力状态，导致骨骼肌细胞代谢障碍，肌蛋白合成减少与消耗增加。
铁死亡参与呼吸循环疾病诱导的机体细胞与组织损伤，如慢性心力衰竭，心肌病，慢性阻塞性肺疾病等。铁死亡参与呼吸循环系统疾病进程。线粒体膜的脂质过氧化是心肌细胞发生铁死亡与导致心肌病、心肌缺血再灌注损伤的关键。Fang等的研究证实阿霉素心脏毒性或缺血再灌注损伤引起的心力衰竭病理生理学的基础之一是铁死亡，并发现Fer-1和铁螯合剂能改善小鼠急性和慢性缺血再灌注损伤诱发的心力衰竭。
膜蛋白Slc7a11过表达被证明可以增加胱氨酸含量并增加GSH，阻断心肌细胞铁死亡，逆转铁蛋白(transferrin,TRF)缺失导致的心肌病。可以发现，铁死亡是预防心肌损伤的新型保护策略。Naito等报道了肺部铁浓度升高会增加肺损伤的风险。Yoshida等证明香烟烟雾提取物可诱导人支气管上皮细胞铁死亡，这一过程受到 GPX4 活性的负调节。核受体共活跃因子-4介导的铁蛋白吞噬相关的GPX4调节的铁死亡可能参与慢性阻塞性肺疾病发病机制。
Marushchak等研究证明谷胱甘肽过氧化物酶的抗氧化保护系统在慢性阻塞性肺疾病患者的抗氧化中起关键作用，GSH抗氧化系统对维持肺功能有重要贡献。所以，GPX4和抗氧化剂抑制脂质过氧化、去铁胺螯合不稳定的细胞内铁可能是预防支气管上皮细胞铁死亡和慢性阻塞性肺疾病进展的有效手段。因此，代谢循环疾病的慢性发病过程可受到铁死亡通路因子的调节，调节铁死亡是代谢循环疾病治疗的潜在趋势。
2.5.铁死亡与神经退行性疾病
中枢退行性疾病也会引起骨骼肌消耗，主要由于中枢神经系统退行性疾病患者在老龄慢性炎症、低食欲、低体力活动状态等多种因素的作用下引起营养不良，肌肉萎缩与体重减轻。铁死亡参与神经退行性疾病进程。由于中枢神经系统细胞的膜脂肪酸含量多、抗氧化酶含量少，更容易受到 ROS 毒性的影响。
研究显示铁死亡参与铁死亡中枢神经退行性系统疾病有关，例如帕金森病、阿尔茨海默病和亨廷顿病。铁死亡可能为开发针对神经退行性疾病的治疗剂提供新视角。
三、铁死亡与疾病引起的肌肉消耗
目前不现有研究证明了铁死亡参与肌肉消耗性疾病的进程，还有研究报道了铁死亡与疾病导致的肌肉消耗现象存在联系。
3.1.铁代谢与疾病引起的肌肉消耗相关
铁平衡影响肌肉消耗。Ikeda等构建了小鼠铁过载模型，发现骨骼肌铁负荷的程度与骨骼肌质量下降程度呈正比，过量的铁在骨骼肌中通过芬顿反应催化剧毒羟基自由基的形成导致了肌肉消耗。
临床研究中也观察到铁代谢参与到肌肉消耗的发生发展过程中。韩国一项对2332名患者的横断面的研究中发现老年女性中高血清铁蛋白水平与肌肉减少症患病率呈负相关。
Nakagawa等通过发现血清铁蛋白水平与肌肉质量力量呈负相关。Zhou等发现恶病质伴肌减少的胃癌治疗术患者相较于正常胃癌治疗术患者,其肌肉组织中铁含量显著升高、铁蛋白表达显著升高、氧化应激增加与抗氧化能力减弱、脂质过氧化产物增多，这些因素使骨骼肌细胞的结构受到破坏并导致死亡。这些研究证明了铁代谢参与疾病引起肌肉消耗的发展与进程。
3.2.铁死亡参与疾病引起的肌肉消耗
尽管诱导铁死亡与抑制铁死亡在不同的肌肉消耗性疾病中应用不同，但目标都是清除有害细胞和保护有利细胞，以达到减缓疾病或治疗疾病的目的。同时，减少肌肉消耗也有利于相关疾病的治疗。
铁死亡通路的相关因子参与疾病引起的肌肉消耗进程。Huang等发现铁含量和铁死亡的标志物在40周龄肌肉减少症模型小鼠中显著增加，铁过载上调P53的表达抑制Slc7a11蛋白质水平，认为铁通过P53-Slc7a11 介导的肌肉铁死亡，表明靶向铁积累和铁死亡可能是治疗肌肉消耗的策略。
骨骼肌中TfR1的特异性缺失会产生严重的肌肉和代谢缺陷。Li等在构建的臂丛神经撕脱伤损伤的小鼠模型中发现，去神经支配的骨骼肌中的TRF表达上调、TfR1表达下调，骨骼肌中TfR1的减少或缺失与肌肉萎缩、运动功能障碍相关，但这项研究中并未明确肌肉组织中TfR1与铁死亡之间的关系。
Ding 等报道了衰老小鼠骨骼肌和肌卫星细胞中TfR1表达下调，衰老骨骼肌铁离子累积、非饱和脂肪酸合成增、GSH代谢紊乱。骨骼肌衰老伴随着TfR1 表达降低，Slc39a14表达升高，在骨骼肌细胞膜表面富集，增加非TRF结合铁的吸收，同时GPX4和铁蛋白重链(ferritin heavy chain 1, FTH1)表达下调，导致骨骼内铁离子的累积并诱发骨骼肌细胞铁死亡。研究发现通过抑制铁死亡的途径可减少疾病所引起的肌肉消耗。
Labazi等认为骨骼肌细胞内GPX4通过减少胞内的脂质过氧化反应，参与骨骼肌膜的修复并维持肌肉的健康。Wang等发现硫化氢通过抑制ALOX12乙酰化保护成肌细胞，减少肌细胞的氧化应激与脂质过氧化，使肌细胞免于铁死亡。
Lettieri-Barbato等研究显示禁食期间GSH-GPX4途径提高骨骼肌细胞抗脂质过氧化能力并减少骨骼肌细胞氧化损伤，这可能与抑制铁死亡相关。骨骼肌细胞内ROS的产生依赖于铁的参与的氧化还原反应，过量的ROS若未被及时清理会导致脂质过氧化产物增多、细胞结构受损，导致细胞死亡。
铁死亡相关蛋白及通路异常导致骨骼肌细胞抗铁死亡能力下降、加剧肌肉消耗，并促进了原发病的发生发展，形成恶性循环。因此，抑制骨骼肌细胞的铁死亡有助于减少肌肉消耗和抑制原发病进展。
四、结语
目前研究已经发现铁死亡参与多种肌肉消耗性疾病的进程，同时铁死亡也影响肌肉消耗的过程。但是仍有许多问题需要我们探索，比如铁死亡在肌肉消耗性疾病中是否存在新的靶点与通路？关键执行因子是什么？肌肉消耗性疾病中的铁死亡与肌肉质量，力量下降的关联程度如何？
相信随着研究的不断深入，更多的机制将被发现，为基于铁死亡防治肌肉消耗性疾病提供更加坚实的基础。铁死亡可能成为治疗肌肉消耗性疾病的潜在靶点。
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